Thrombosen verhindern – eine Tablette kann Leben retten

(v.l.n.r) Dr. med. Dagmar Kubitza, Dr. med. Frank Misselwitz, Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn

Dr. med. Frank Misselwitz (Sprecher)
Dr. med. Dagmar Kubitza
Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn

Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal

Thrombosen sind eine der häufigsten Todesursachen in westlichen Industrieländern. Gibt es eine wirkungsvolle und unkomplizierte Therapie gegen diese gefährliche Erkrankung?

Frank Misselwitz, Dagmar Kubitza und Elisabeth Perzborn haben zusammen mit ihren Teams ein neuartiges Medikament entwickelt, das sich durch einen sehr effizienten Wirkmechanismus auszeichnet – und das von den Patienten in Tablettenform eingenommen werden kann. Es ist den herkömmlichen Thrombosetherapien damit deutlich überlegen. Frank Misselwitz steht der Herz-Kreislauf-Entwicklung bei Bayer Schering Pharma vor und ist seit 2002 Leiter der klinischen Entwicklung des Thrombose-Wirkstoffs Rivaroxaban. Dagmar Kubitza ist globale klinische Projektleiterin für die pharmakologische Entwicklung dieser Substanz. Elisabeth Perzborn verantwortet als Laborleiterin die Planung, Ausführung und Koordination von Untersuchungen der Erforschung von Rivaroxaban.

Dieser Wirkstoff greift selektiv und gezielt in die biochemischen Abläufe während der Blutgerinnung ein. Das verhindert, dass diese unkontrolliert ablaufen – und gesundheitsgefährdende Gerinnsel entstehen lassen. Das Gefährliche an solchen Thrombosen: Sie können mit dem Blutkreislauf durch den Körper wandern und die Blutzufuhr zu Organen wie der Lunge blockieren – eine Embolie mit oft tödlichem Ausgang. Motor für die Thrombosenbildung ist das Enzym Faktor Xa. Es steuert die Synthese von Thrombin-Molekülen. Sie spalten Fibrogen zu Fibrin – dem „Klebstoff“ der Blutgerinnung. Indem er die Aktivität des Faktor-Xa-Enzyms hemmt, verringert der Wirkstoff Rivaroxaban das Thromboserisiko. Wichtig ist, dass er die Blutgerinnung nicht völlig verhindert, sodass der Körper weiterhin Blutungen, etwa nach einer Operation, stoppen kann.

Rivaroxaban hat in Studien nicht nur eine höhere Wirksamkeit gezeigt als die bisherigen Standardtherapie – bei vergleichbarem Sicherheitsprofil –, der Wirkstoff ermöglicht auch eine einfachere Anwendung: Die Patienten können ihn als Tablette einnehmen, während konventionelle Präparate gespritzt werden müssen. Auch eine Kontrolle des Blutbilds während der Therapie sowie eine Anpassung der Dosis an Alter, Körpergewicht und Geschlecht des Patienten sind bei einer Behandlung mit Rivaroxaban nicht erforderlich.

Ende der 1990er-Jahre begannen die Bayer-Forscher mit der Entwicklung des Medikaments, die vollständig in Deutschland erfolgte. Nach acht Jahren erhielt das Präparat eine erste Zulassung – deutlich schneller als bei der Entwicklung der meisten neuen Arzneimittel üblich. Zunächst ist Rivaroxaban unter dem Markennamen Xarelto® in der EU und anderen Ländern zur Vorbeugung venöser Thromboseembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen zugelassen. Weitere Zulassungen, etwa zur Behandlung von Venenthrombosen oder Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern sollen folgen.
Insgesamt sollen an dem Studienprogramm mit Rivaroxaban über 65.000 Patienten teilnehmen. Das Potenzial ist riesig, denn jedes Jahr sind etliche Millionen Menschen von Thrombosen betroffen. In der westlichen Welt sterben daran mehr Menschen als an Brustkrebs oder Prostatakrebs, HIV und Verkehrsunfällen zusammen. Bayer rechnet mit einem jährlichen Umsatzpotenzial von zwei Milliarden Euro durch das neue Thrombosemittel.

Das Vorschlagsrecht zum Deutschen Zukunftspreis obliegt den führenden deutschen Einrichtungen aus Wissenschaft und Wirtschaft sowie Stiftungen.

Das Projekt „Thrombosen verhindern – eine Tablette kann Leben retten“ wurde von acatech – Deutsche Akademie der Technikwissenschaften e.V. vorgeschlagen.

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2009 Erklärfilm ZDF Team 1

Thrombosen verhindern - eine Tablette kann Leben retten Dr. med. Frank Misselwitz (Sprecher)
Dr. med. Dagmar Kubitza
Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn

Hintergrundmaterial

Fragen an die Nominierten
Dr. med. Frank Misselwitz (Sprecher)
Dr. med. Dagmar Kubitza
Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn

Für 92 Prozent der Bundesbürger, sagt eine kürzlich veröffentliche Studie, steht die Suche nach Therapien bei schweren Erkrankungen ganz oben auf der Prioritätenliste, wenn es um Wünsche für ihre Zukunft geht; „Erfindungen“ in diesem Bereich werden in hohem Maß als zukunftsweisend angesehen.
Bei Ihrem Projekt sprechen wir von einem neuen Medikament, das zur Vermeidung von Thrombosen eingesetzt werden kann – einer schweren und manchmal tödlichen Krankheit. Lassen Sie uns zunächst darüber sprechen, wie der Prozess der Blutgerinnung abläuft und was bei einer Thrombose passiert.

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Gehen wir weiter zurück – lassen Sie uns nicht bei der Thrombose anfangen, sondern bei der Hämostase, dem Prozess der Blutstillung. Wofür dient überhaupt die Blutgerinnung? Sie schneiden sich, es blutet. Jetzt muss die Wunde durch einen Blutpfropf verschlossen werden, damit Sie nicht verbluten. Dieser Prozess muss rechtzeitig zum Stillstand kommen, um eine Verstopfung des Blutgefäßes, das heißt eine Thrombusbildung, zu vermeiden.

Deswegen braucht man ein sehr ausgewogenes Gleichgewicht bei den Gerinnungsvorgängen –zwischen einer Blutgerinnung, die zum Wundverschluss führt, und einer Blutgerinnung, die zu Thrombosen führt. Bei krankhaften Zuständen kann dieses Gleichgewicht gestört sein, die Gerinnung kann überschießen, und es entsteht ein Thrombus. Der gesunde Körper versucht immer, eine Balance zwischen dem normalen Wundverschluss und diesem Überschießen zu finden. Eine Operation aber beispielsweise bedeutet für den Körper eine große Verletzung und es gelingt ihm nicht immer, die Balance zu halten. An dieser Stelle kann es zum Überschießen der Blutgerinnung kommen. Der dadurch entstehende Thrombus kann das Blutgefäß verstopfen oder sich lösen und wandern – das ist das Gefährliche. Dann sprechen wir von einer Embolie, im schlimmsten Fall von einer Lungenembolie.
Ein anderes Beispiel ist ein Herzinfarkt. Die Herzgefäße sind dabei arteriosklerotisch verändert, das heißt der Patient hat Plaque-Ablagerung an den Gefäßwänden. Unter bestimmten Gegebenheiten kann eine solche Plaque aufbrechen und eine hoch-thrombotische Oberfläche wird freigelegt. An dieser Stelle kann sich ein Thrombus bilden. Führt er zu einem totalen Verschluss des Blutgefäßes, wird das Herzgewebe nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt – es kommt zum Herzinfarkt. Wenn sich ein Thrombus in Gefäßen im Gehirn bildet oder dorthin wandert, kann das zu einem Hirninfarkt oder Schlaganfall führen.

Wie häufig passiert das, wie verbreitet sind Thrombosen?

Dr. med. Frank Misselwitz
In Europa sterben jährlich etwa doppelt so viele Menschen an einer Thrombose wie an Prostatakrebs, Brustkrebs, AIDS und Verkehrsunfällen zusammen! Zudem handelt es sich bei der Thrombose häufig um eine vermeidbare Todesursache. Aber beides ist den meisten Menschen nicht bewusst.

Waren diese Zahlen für Ihr Unternehmen der Auslöser nach Entwicklungen für dieses Problem zu suchen?

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Für mich war seinerzeit der Auslöser Marcumar, ein Medikament zur Blutverdünnung. Viele, vor allem ältere Menschen, die einen solchen Vitamin-K-Antagonisten schlucken müssen, haben Probleme, weil das Medikament viele Wechselwirkungen mit Nahrungs- und anderen Arzneimitteln hat. Ich bin davon überzeugt, dass in diesem Bereich der oralen Antikoagulanzien ein hoher medizinischer Bedarf vorhanden ist.

Marcumar und Heparin sind landläufig als „Blutverdünner“ bekannt. Heparin muss gespritzt werden. Ist das auch schwierig?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Natürlich, aber die Schwierigkeit von Marcumar ist insbesondere, dass der Blutspiegel in einem engen Bereich bleiben muss, damit das Medikament gut verträglich und wirksam ist. Der Blutspiegel kann durch Nahrungsmittel verändert werden und aus dem angestrebten Bereich herauslaufen. Das bedeutet: Wenn ein Patient seine Essgewohnheiten ändert, etwa den Anteil von grünem Gemüse erhöht oder reduziert, kann das zu Blutungen oder zur Nichtwirksamkeit des Medikaments führen. Weiterhin ist es so, dass Marcumar mit vielen anderen Medikamenten interagiert. Wenn man etwa ein Antibiotikum braucht, muss man die Marcumar-Dosis anpassen. Wenn man es schaffen würde, den Marcumar-Spiegel stets im richtigen Bereich zu halten, wäre es ein gut verträgliches Medikament. Aber das geht nicht so einfach. Und das ist das Problem.

Wenn einem Marcumar-Patienten eine Operation bevorsteht, muss der Spiegel heruntergefahren werden. Bei einem Unfall muss ein Gegenmittel gespritzt werden?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Das ist problematisch und es dauert. Um für eine Operation den Spiegel herunterzufahren, braucht man vier, fünf Tage. Die Gegenmittel benötigen 24 Stunden, bis sie wirken. Wenn es schnell gehen muss, ist das also schwierig.

Dr. med. Frank Misselwitz
Das war auch meine persönliche Motivation: Bevor ich in die pharmazeutische Industrie gegangen bin, habe ich als klinischer Arzt eine Blutgerinnungs-Sprechstunde geleitet und Hunderte Patienten betreut, die Marcumar bekommen haben. Im täglichen Umgang sieht man sehr genau, wie schwierig es ist, Patienten gut einzustellen, wie häufig eben doch Venenthrombosen, Blutungsereignisse usw. eintreten.

Sie und das Team haben ein neues Verfahren gefunden, konkret: zunächst einen neuen Wirkstoff entwickelt und diesen in die gewünschte Darreichungsform gebracht. Wie ging das vonstatten, was ist der Kern Ihrer Innovation?

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Als wir das Konzept ausarbeiteten, war die gängige Meinung, dass man eine bestimmte chemische Gruppe an einer Substanz braucht, um einen wirkstarken spezifischen Hemmer für Serinproteasen –bestimmte Gerinnungsenzyme – zu finden. Diese Gruppe verhindert aber, dass die Substanz die Darmwand durchdringen kann. Somit waren alle Substanzen nicht oral wirksam. Jahrzehntelang hat man immer wieder nach neuen Medikamenten gesucht. Wir fanden diese Aufgabe sehr spannend und beschlossen, nach Lösungsmöglichkeiten zu suchen – um einen spezifischen Hemmer von Faktor Xa zu finden, für den wir uns als Angriffspunkt in der Gerinnungskaskade entschieden haben.

„Gerinnungskaskade“ – was versteht man darunter?

Dr. med. Frank Misselwitz
Wir haben darüber gesprochen, dass alle Tiere und natürlich auch der Mensch, einen Schutz haben, um nicht zu verbluten. In der Evolution hat sich ein hochkomplexer und sehr fein eingestellter Mechanismus entwickelt, der einerseits reguliert, wie das Blut bei Verletzungen wieder zum Stehen kommt, und andererseits dafür sorgt, dass es bei einer Wunde nicht zur überschießenden Blutgerinnung kommt.
Um das zu erreichen, hat man einen labilen kaskadenartigen Prozess im Körper: die Gerinnungskaskade, die aus vielen einzelnen Enzymen besteht, die verschiedene Blutgerinnungsfaktoren wechselseitig aktivieren. Mit jeder Stufe ist ein Verstärkungsprozess verbunden. So wie man in der Elektronik Transistoren hat, um ein Signal zu verstärken, so wird auch hier das Blutgerinnungs-Signal von Stufe zu Stufe verstärkt. Einer der entscheidenden Schaltstellen in dieser Kaskade ist der Blutgerinnungsfaktor Xa. Er ist so wichtig, weil er genau an der Stelle liegt, wo verschiedene Wege, die zu einem gemeinsamen Endweg führen, zusammenfließen. An dieser zentralen Schaltstelle sitzt das Enzym, das dazu führt, dass Thrombin gebildet wird, das wiederum das Blutgerinnsel formiert.

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Das war einer der Hauptziele: Über den Kreuzungspunkt von zwei Gerinnungswegen, die letzlich zur Spaltung des Fibrinogens.führen, einzugreifen. Fibrinogen - von dem wir eine große Menge im Blut haben - ist eine Ausgangssubstanz für die Erzeugung des Thrombus. Es bildet große Fibrinfäden. Diese werden quervernetzt und es entwickelt sich eine Art Gespinst. Darin können sich die weißen Blutplättchen verfangen (dann sprechen wir von einem weißen Thrombus) – oder viele rote Blutplättchen (roter Thrombus).
Es gab damals viele bekannte Ansatzpunkte, die Gerinnung zu beeinflussen, aber keiner führte zu einer Verbindung für die orale Anwendung. Das war das große Problem. Hinzu kommt, dass Serinproteasen sehr ähnlich sind. Und viele der bekannten Substanzen waren nicht selektiv. Sie haben zum Beispiel auch Verdauungsenzyme geblockt. Das wollten wir nicht, weil das zu Nebenwirkungen führte. Dennoch haben wir uns auf die Suche nach neuen oralen spezifischen Gerinnungshemmern gemacht, speziell für einen Hemmer von Faktor Xa.
Für das Projekt haben wir dann mit dem Hoch-Durchsatz-Test unserer BAYER-Substanzbibliothek, die aus circa 250.000 Substanzen bestand, begonnen. Hier wollten wir Substanzen finden, die Faktor Xa hemmen – und die wir anschließend chemisch verändern konnten, bis sie das gewünschte Profil hatten. Mit diesem Screening haben wir fünf Substanzen identifiziert, die möglicherweise mit Hilfe der medizinischen Chemie verbessert werden konnten. Wir haben dann ein Syntheseprogramm mit vielen pharmakologischen Experimenten aufgesetzt, bei dem wir die neuen Substanzen bewertet haben. Das läuft im Prinzip so: Die Chemiker synthetisieren neue Verbindungen anhand von bisherigen Erkenntnissen aus Pharmakologie und Medizin. Danach bekommen sie von der Pharmakologie die Antwort „wirksam“, „besser wirksam“ oder „schlechter wirksam“. Von der Pharmakokinetik erhalten sie die Antwort „oral wirksam“ oder „nicht oral wirksam“. So werden dann bestimmte Leitstrukturen optimiert, bis man zum Schluss ein Molekül hat, das die Eigenschaften aufweist, die man haben will.
Der erste Meilenstein war, etwas oral Verfügbares zu finden. Damit haben wir die damalige Weltanschauung durchbrochen. Andere Firmen haben das zwar auch probiert, doch wir hatten das Glück, an vorderster Front zu sein. Und es kam unser spezielles Konzept zum Tragen: Unsere Substanz war selektiv, die anderen Serinproteasen wurden also nicht beeinflusst.

Es fiel auch das Stichwort „Schlüssel-Schloss-Prinzip“: Sie haben durch einen sehr weit angesetzten Selektions- und Screeningprozess aus einer Vielzahl möglicher Schlüssel den einen gefunden, der genau das leistet was Sie suchten?

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Das der Schlüssel passt, ist nur eine Voraussetzung. An diesem Punkt der Forschung weiß man noch nicht, ob die Substanz alles kann, was sie im Menschen leisten muss: Sie soll oral verfügbar sein und muss eine vernünftige Halbwertszeit haben. Sie muss verträglich sein und möglichst ohne die Nebenwirkungen, die die Vitamin-K-Antagonisten haben. Sie sollte möglichst wenig Medikamenten- und Nahrungsmittel-Wechselwirkungen haben. Diese vielen Eigenschaften sind nachher für ein Medikament sehr wichtig.

Dr. med. Frank Misselwitz
Die Serinproteasen, das sind zum großen Teil auch unsere Verdauungsenzyme – also Enzyme, die im Magen-Darm-Trakt die Eiweiße in unserer Nahrung spalten. Wenn ich eine Pille einnehme mit einem Wirkstoff, der Serinproteasen unspezifisch hemmt, hemme ich damit auch meine Verdauung und habe Nebenwirkungen. Es ist wichtig, nur auf die eine Serinprotease hochselektiv einzuwirken, die tatsächlich gewollt ist, und alles andere in Ruhe zu lassen.

Das war ein langwieriger Prozess, der über mehrere Phasen ging. Wie ging es dann weiter?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Jede Substanz muss verschiedene Stufen in der Entwicklung durchlaufen: Nachdem man weiß, wie sie in bestimmten Modellversuchen wirkt, geht es in der präklinischen Untersuchung weiter, zum Beispiel in der präklinischen Kinetik. Dort wird etwa festgestellt, ob es Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten gibt, wie die Substanz aufgenommen, verstoffwechselt und ausgeschieden wird – und welche Organsysteme beteiligt sind.
Danach kommt der Moment, in dem man die Substanz das erste Mal einem Menschen gibt. Üblicherweise werden zunächst gesunde Freiwillige gebeten, an einer solchen Spezialstudie teilzunehmen. Wir versuchen so, erste Hinweise auf die Wirksamkeit zu bekommen. In diesem Fall stellten wir die Frage: Was passiert mit den Gerinnungswerten? Dadurch wollten wir einen Eindruck von der Wirkstärke von Rivaroxaban bekommen. Außerdem ist es wichtig herauszufinden, ob die Probanden das Medikament gut vertragen. Gibt es vielleicht kleinere Blutungen an den Stellen, an denen Blut abgenommen wird – bekommen die Probanden blaue Flecken? Wir haben sehr früh gesehen, dass die Substanz in einem sehr großen Dosisbereich gut verträglich ist. Ein anderer wichtiger Aspekt war, ob Nahrungsmittel einen Einfluss haben. Wir konnten früh feststellen, dass keine solchen Einflüsse zu befürchten waren. Auch bei Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sah es gut aus.
Ein weiterer bedeutender Punkt, gerade bei unserer Substanz, ist die Frage, wie sie sich in verschiedenen Populationen verhält. Wir machen die ersten Untersuchungen dazu an jungen Probanden, aber später werden vor allem ältere Menschen mit Rivaroxaban behandelt werden, bei denen der Blutspiegel anders sein kann. Bei diesen Patienten müssten andere Dosierungen angewendet werden. Die Untersuchungen liefern wichtige Informationen, die man haben muss, bevor man den nächsten Schritt in die klinische Prüfung macht. Außerdem entwickeln wir weltweit. Deshalb beschränken wir uns nicht nur auf Menschen in Europa, sondern gehen zum Beispiel auch nach China und Amerika. Man muss sich das ganze Spektrum anschauen, um sagen zu können: Das ist repräsentativ.

War das ein Prozess von vielen Jahren? Von welchem Zeitraum sprechen wir?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Wir haben diese Untersuchungen über fünf Jahre gemacht, und wir begleiten die großen Studienprogramme immer noch mit Spezialstudien, um relevante Fragestellungen zu beantworten. Das ist etwas, was sicherlich noch zwei, drei Jahre läuft – auch nach der Zulassung.

War das alles stringent und demnach auch immer erfolgreich?

Dr. med. Frank Misselwitz
Es wurde sehr zügig entwickelt. Das Forschungsprojekt begann 1999, Phase 1 – die Anwendung an gesunden Probanden begann im Februar 2002. Und noch Ende des gleichen Jahres haben wir die klinische Entwicklung gestartet. Dann ging es parallel in mehrere Anwendungsbereiche und auch in die klinische Pharmakologie.
Um Zahlen zu nennen: Wir haben allein im Bereich der klinischen Pharmakologie über 50 Einzelstudien mit mehr als 1000 freiwilligen Probanden gemacht; das ist ein riesiges Programm in dieser frühen Phase. Danach begann das klinische Entwicklungsprogramm, an dem insgesamt mehr als 65.000 Patienten teilnehmen werden – auch das ein großes Programm mit vielen Einzelstudien. Alle sind multinational, um nicht zu sagen: global.

Wie viele Mitarbeiter waren in dieser Entwicklungsphase an dem Projekt beteiligt?

Dr. med. Frank Misselwitz
Wir können davon ausgehen, dass – inklusive der Monitore, die die Studien in den Ländern betreuen, – rund 500 Personen an dem Projekt beteiligt waren.

Dieser Prozess folgt konsequent Stufe um Stufe einer bestimmten Systematik. Ist daran noch irgendwas kreativ?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Ja, auf jeden Fall. Das kann ich sicher für meinen Bereich sagen: Es gibt grundsätzlich bestimmte Studiendesigns, die für bestimmte Fragestellungen benutzt werden. Für unsere Substanz gab es in vielen Bereichen keine Vorlagen, da musste man selbst überlegen: Was ist die Fragestellung und wie kann ich sie unter den besonderen Bedingungen beantworten? Hier haben wir ganz neue Studiendesigns entworfen, die mittlerweile von anderen Entwicklungsprogrammen außerhalb unserer Firma übernommen werden.

Dr. med. Frank Misselwitz
Dieses kreative Moment ist in ganz vielen verschiedenen Stufen der Entwicklung auszumachen: In der frühen Phase kamen über die Chemie ganz tolle Ansätze. In der Vergangenheit hatte man die Vorstellung, dass eine Substanz ungefähr so oder so aussehen müsse. Wir haben diesen ausgetretenen Weg verlassen und ganz bewusst neue Ansätze gefahren – auch in der Art und Weise, wie man bestimmte klinische Experimente durchführt. Wir haben zum Beispiel nicht nacheinander Entwicklungsphasen angelegt, sondern bewusst versucht, bestimmte Dinge überlappend zu machen. Darin steckt ein erhebliches Maß an Innovation.

Ist auch völlig Unerwartetes in diesem Prozess passiert? Gab es diesen aufregenden Moment, wo Sie sich sagten: „Das ist es jetzt!“

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Da gab es viele aufregende Momente, angefangen bei den ersten Tests – dem Screening: Da finden Sie nicht immer Substanzen, die anschließend verwertet werden können. Wir haben viel Lehrgeld bezahlt, aber auch sehr viel gelernt. Das, was wir bei einer Strukturoptimierung gelernt haben, konnten wir nachher bei einer anderen Struktur anwenden – ein hochinnovativer Prozess.
Damals haben viele Leute zu uns gesagt: „Glaubt ihr wirklich, dass ihr da jemals einen oralen Wirkstoff bekommt?“ Es gab Viele, die überzeugt waren: „Faktor-Xa-Inhibitoren können doch gar nicht antithrombotisch wirksam sein!“ Das war eine heiße Diskussion. Und wir konnten Neues aufzeigen. Es gab schon in der frühen Phase viele Highlights.

Gab es in diesem Prozess einen Punkt, wo Sie gesagt haben: Hier geht’s nicht mehr weiter? Wollten Sie irgendwann aufgeben?

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Aufgeben nicht im eigentlichen Sinne. Als wir Rivaroxaban in Händen hatten, war nach einiger Zeit klar: Das ist wahrscheinlich das Optimum. Da habe ich zu meinem Chef gesagt: „Ich glaube, die Chemiker sind fertig. Die Substanz, die wir haben, ist prima. Geben wir sie an die klinische Entwicklung weiter!“

Ist man irgendwann zum Erfolg verdammt? Kann man sich in einem Prozess wie bei Ihnen überhaupt eingestehen, dass es möglicherweise nicht weitergeht?

Dr. med. Frank Misselwitz
Das kann immer passieren. Wir rechnen natürlich bei den Investitionsentscheidungen, die dahinter stehen, immer mit bestimmten Wahrscheinlichkeiten. Doch selbst jetzt in der späten Arzneimittelentwicklung, wo wir die großen klinischen Studien machen, ist der Erfolg nicht garantiert. Wir haben im Erstanwendungsbereich, also der Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Operationen, vier große Studien durchgeführt. Wir gingen davon aus, dass wahrscheinlich drei etwas werden, die vierte möglicherweise nichts. Wir haben großes Glück gehabt, dass alle vier Studien Überlegenheit zeigen konnten. Viele meiner Kollegen haben in ihrem ganzen Forscher-Leben kein einziges Arzneimittel zur Zulassung gebracht. Leider ist die normale Arbeit bei der Arzneimittelentwicklung vor allem von Rückschlägen gekennzeichnet.

Wo stehen Sie jetzt im Entwicklungsprozess? Es gibt ein Medikament, das zur Prophylaxe nach Hüft- und Kniegelenksersatzoperationen zugelassen ist. Weitere Anwendung für den Wirkstoff oder als Medikament gibt es im Moment nicht?

Dr. med. Frank Misselwitz
Viele Arzneimittel lassen sich nur in einem einzigen Einsatzgebiet anwenden. Es gibt aber Arzneimittel, die bestimmte Mechanismen wie die Blutgerinnung regeln und die damit sehr viele Organsysteme und Prozesse beeinflussen können. Da Blut alle Organe versorgt, ist klar, dass Blutgerinnsel auch alle Organe verstopfen können – dementsprechend gibt es verschiedene Anwendungsbereiche: Man kann präventiv Arzneimittel einsetzen, um ein Blutgerinnsel zu verhindern – auf der arteriellen oder der venösen Seite. Oder man kann ein vorhandenes Blutgerinnsel behandeln – also versuchen, es wieder aufzulösen.
Daraus ergeben sich breit gestreute Einsatzgebiete. In unserem Fall haben wir zum einen die klassische Erstanwendung: die Thromboseprophylaxe nach großen, schweren Operationen. Das wird insofern häufig gewählt, weil Gelenkersatzoperationen weitgehend standardisierte Eingriffe sind. Und die Patienten, die sich diesem Eingriff unterziehen, sind ansonsten meistens relativ gesund. Das Risiko für den Patienten – aber natürlich auch für die Arzneimittelentwicklung – ist überschaubar. Man kann gut abschätzen, wie hoch das Blutungsrisiko ist und wie die Nebenwirkungen sind. Man kann fragen: Wie sieht die Wirksamkeit aus? Diese Erstanwendung ist fertig entwickelt und am Markt zugelassen.
Darüber hinaus gibt es zum Beispiel das Einsatzgebiet bei Patienten, die mit verschieden starken Erkrankungen im Krankenhaus bettlägerig sind und einer Thromboseprophylaxe bedürfen. Es gibt weitere chirurgische Eingriffe, allgemeinchirurgische oder Bauchraumeingriffe. Außerdem gibt es die Behandlung von Thrombosen an sich, etwa wenn ein Bein aufgrund einer tiefen Venenthrombose anschwillt. Man kann auch eine Lungenembolie behandeln.
Und existiert noch ein sehr wichtiger Anwendungsbereich, in dem heute die Vitamin-K-Antagonisten wie Marcumar eingesetzt werden: eine bestimmte Herzrhythmusstörung, die dazu führt, dass sich im Herzvorhof Thromben bilden. Diese können mit dem Blutstrom ins Gehirn gespült werden und dort Gefäße verschließen. Die Folge ist ein Schlaganfall. Diese Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern ist eines der mit Abstand größten Einsatzgebiete, das wir im Moment auch untersuchen.

Sieht man dafür „Licht am Horizont“? Schlaganfälle waren 2006 noch die dritthäufigste Todesursache in der Bundesrepublik und verursachen hohe Folgekosten für das Gesundheitssystem?

Dr. med. Frank Misselwitz
Die große Studie dazu läuft derzeit: eine Studie mit über 14.000 Patienten in über 1000 Krankenhäusern weltweit. Die Patientenaufnahme ist abgeschlossen. Die Patienten müssen nun noch etwa zwölf Monate behandelt werden – dann werden wir sehen. Die Studie ist, wie die meisten unserer Studien, doppelblind. Das heißt, keiner – weder der Patient, noch der Arzt, noch wir – weiß, ob das Vergleichsmedikament (in diesem Fall Vitamin-K-Antagonisten) eingesetzt wird oder Rivarobaxan.

Ihre Zielsetzung ist demnach, auch für diese schweren Herzerkrankungen ein prophylaktisches Medikament auf den Markt zu bringen?

Dr. med. Frank Misselwitz
Absolut, denn dort sind die Vorteile einer einfach einmal täglich oral zu verabreichenden Pille besonders groß.

Wie ist es mit dem Wettbewerb? Gibt es diesen oder haben Sie „die Nase vorn“?

Dr. med. Frank Misselwitz
Als wir angefangen haben, gab es im oralen Bereich keine weit gefächerte Mitbewerberaktivität. Inzwischen ist das zu einem sehr umkämpften Bereich geworden, in dem sich viele Firmen mit verschiedenen Ansätzen tummeln. Wir sind hier nicht alleine, was gut ist für die Patienten. Der Arzt ist immer daran interessiert, Alternativen zu haben, um den Patienten möglichst individuell behandeln zu können. Da befinden wir uns im Moment in einer Phase, wo die gerinnungshemmende Therapie die Thrombosebehandlung und Thromboseprophylaxe in den nächsten Jahren revolutionieren wird.

Und das, was Sie hier tun, ist abgesichert über Patente?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Natürlich haben wir unsere Forschungsergebnisse über Patente abgesichert.

Sie stehen hier für ein großes Team, jeder von Ihnen hat in einer gewissen Entwicklungsphase die Flagge vorweg getragen. Wie war das Zusammenspiel hier zwischen Ihnen?

Dr. med. Frank Misselwitz
Das muss man sich wie einen Staffellauf vorstellen, und der Stabläufer sitzt dort.

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Ja, aber es ist nicht so, dass man nach der Übergabe nicht mehr weiterläuft. Man hält nicht mehr das Tempo, läuft aber immer noch begleitend mit. Auch ich als Biologin habe noch in der Präklinik-Phase einiges zu tun, das Molekül wird weiter charakterisiert und wir lernen es noch besser kennen. Wir publizieren viel. Und Dagmar hat immer wieder spezielle Fragen für mich.

Sie sind diejenige gewesen, die das ausprobiert hat, was Dr. Perzborn gefunden hat, Frau Dr. Kubitza?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Wir haben als erste die Substanz in einer Spezialstudie Menschen verabreicht. Vorher haben wir aber natürlich eine Vielzahl von Untersuchungen in der Präklinik durchgeführt, um sicher zu sein, dass wir das Sicherheitsprofil der Substanz gut einschätzen können. Das ist notwendig, um das Risiko für den einzelnen Probanden so klein wie möglich halten.
Wir wissen beispielsweise, dass unsere Substanz an einer bestimmten Stelle im Gerinnungssystem angreift – aber es gibt andere Substanzen, die an einer anderen Stelle eingreifen. Denken sie an Aspirin. Das ist ein Plättchenaggregationshemmer – und sicher gibt es Patienten, die beide Substanzen zusammen anwenden. Es stellt sich die Frage, wie sich diese gegenseitig beeinflussen, denn beide Substanzen wirken auf das Gerinnungssystem. Hier muss man als erstes eine Grenze ziehen können, bis zu der man sagen kann: Das ist sicher. In einer solchen Situation frage ich Elisabeth Perzborn, ob sie in einem Modell-Experiment austesten kann, in welchem Bereich nichts passiert, in welchem Bereich man mit Effekten rechnen muss und wo diese Effekte sehr ausgeprägt werden.
Das sind die Informationen, die ich von ihr brauche, um eine Spezialstudie zu dieser Fragestellung zu machen. Dann können wir herausfinden, welche Medikamente wir als Co-Medikation einsetzen können und welche eine Dosisreduzierung erfordern. Weiterhin bekomme ich auch aus der Klinik oft die Frage gestellt: Können wir dieses oder jenes Medikament als Co-Medikation erlauben – ist das sicher? Das ist ständige Kommunikation, die hin und her geht, sodass jeder auf die Expertise des anderen zurückgreift, um am Ende die optimale Information zusammenzutragen.

Dr. med. Frank Misselwitz
Um noch mal auf das simple Bild zurückzukommen: Es ist tatsächlich ein Staffellauf, bei dem die Stafette übergeben wird – aber nicht in dem Sinne, dass der eine dann aufhört, zu laufen, sondern eigentlich mehr wie im Ruder-Achter mit Steuermann: Alle rudern, aber der Takt wird von anderen vorgegeben.

Lassen Sie uns noch einmal zusammenfassen. Worin unterscheidet sich Ihr Verfahren jetzt von den bisher herkömmlichen und was ist das Innovative daran, das nun mit der Nominierung zum Deutschen Zukunftspreis gewürdigt worden ist?

Dr. med. Frank Misselwitz
Das Entscheidende ist, dass wir Pionierarbeit in der Arzneimittelentwicklung geleistet haben, die einen wichtigen medizinischen Bedarf abdeckt – nämlich eine Thromboseprophylaxe mit einem Gerinnungshemmer und in Zukunft hoffentlich auch eine thrombose-verhütenden Langzeittherapie mit einer einfach einzunehmenden Tablette, die ohne ständige Laborüberwachung angewendet werden kann.
Die Innovation besteht zweifelsohne zuerst im Auffinden der Substanz und in der sehr kreativen, innovativen Weise, wie das chemische Molekül gefunden und verfeinert wurde. In den nachfolgenden Arbeiten liegt die Innovation dann darin, wie und für welche Einsatzgebiete dieses Molekül entwickelt wurde.

Dr. med. Dagmar Kubitza
Wir müssen dazu auch einmal die Historie betrachten: 60 Jahre Vitamin K-Antagonisten, 40 Jahre Heparine. Dann kamen vor 20 Jahren die niedermolekularen Heparine und dann erstmal gar nichts.
Das heißt, nach 60 Jahren oralen Vitamin-K-Antagonisten – und hier muss ich auch den Thrombin-Inhibitor von Boehringer-Ingelheim erwähnen – sind das erste Mal neue orale Antikoagulanzien auf dem Markt!

Ihr Projekt ist durch die Nominierung zum Deutschen Zukunftspreis als innovatives Projekt gewürdigt worden. Was bedeutet Innovation für Sie?

Dr. med. Dagmar Kubitza
Innovation bedeutet für mich etwas neu zu erschaffen, was Nutzen für breite Gruppen unserer Bevölkerung erbringen kann. Etwas ganz Neues, etwas, was bisher noch nicht da war.

Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn
Dem kann ich nicht mehr viel hinzufügen. Für mich ist vor allem die Anwendung entscheidend: dass das Neue auch wirklich gebraucht wird, entweder heute oder in der Zukunft.

Dr. med. Frank Misselwitz
Was mich stark antreibt ist – und Innovation sehe ich auch in diesem Zusammenhang –, ist etwas zu entwickeln, was das Leben unserer Patienten erträglicher macht. Während meiner ärztlichen Tätigkeit früher habe ich gesehen, wie schwer es ist, die Langzeit-Antikoagulation optimal zu leisten. Ich denke, es ist in der Tat eine Innovation, die hilft, für diese Patienten das Leben zu verbessern.

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Lebenslauf

Dr. med. Frank Misselwitz

16.08.1956
geboren in Berlin
1975
Abitur
1975 – 1981
Studium der Medizin und Biophysik an der 2nd Medical School, Moscow
1985
Promotion am Cardiology Center, Academy of Medical Sciences, Moscow
1985 – 1991
Leiter Arbeitsgruppe „ Thrombose und Hämostase“, Zentralinstitut für Herz-Kreislauf-Forschung der Akademie der Wissenschaften, Berlin-Buch
1986
Facharztprüfung
1987 – 1989
Oberarzt und Lehrauftrag an der Charité, Berlin
1989 – 1990
Forschungsaufenthalte u.a. Royal College of Surgeons, London, England
1991 – 1994
Leiter Fachreferat „Blutgerinnung“, Nordmark Arzneimittel GmbH, Uetersen
1994 – 1995
Medical Director, Nordmark Arzneimittel GmbH, Uetersen
1996 – 2001
International Clinical Team Leader, Knoll AG, Ludwigshafen
2002 – 2005
Global Clinical Leader, Bayer AG, Wuppertal
2005 – 2009
Leiter der Herz-Kreislauf-Entwicklung Bayer HealthCare AG

Ehrungen:

1988
Young Investigators Award of the International College of Angiology
1991
Sanofi Thrombosis Research Prize
2006
Otto-Bayer Medal
2009
Deutscher Zukunftspreis

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Dr. med. Dagmar Kubitza

11.12.1961
geboren in Wuppertal
1981
Abitur
1981 – 1987
Studium der Medizin an der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
1989
Promotion, Institut für Pharmakologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Thema: „Regulation der Herzfrequenz in Sinusknoten: Einfluß der ß1 und ß2 Rezeptoren“
1988 – 1992
Facharztausbildung Anästhesie und operative Intensivmedizin, Universitätsklinikum der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
1992
Facharztprüfung
1992 – 1994
Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Zentrum für Anästhesie und operative Intensivmedizin Universitätsklinikum der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
1994
Klinische Projektleiterin, Bereich Klinische Pharmakologie, Bayer AG, Wuppertal
Seit 1995
Globale Klinische Projektleiterin der Bayer HealthCare AG, Wuppertal
Seit 2007
zusätzlich Leiterin der Arbeitsgruppe „Acute Care“, Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal

Ehrungen:

2009
Deutscher Zukunftspreis

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Dr. rer. nat. Elisabeth Perzborn

13.03.1948
geboren in Opladen
1967
Abitur
1967 – 1973
Studium der Biologie an der Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg und der Universität zu Köln
1972 – 1973
Diplomarbeit im Institut für Biochemie der Universität zu Köln, Thema: "Versuche zur quantitativen Bestimmung des Sexuallockstoffes der Braunalge Ectocarpus siliculosus"
1973
Diplom
1973 – 1978
Promotion im Institut für Physiologische Chemie, Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule (RWTH) Aachen, Thema: „Reinigung und Charakterisierung der Sorbitdehydrogenase aus Hammelleber“
1978 – 1979
Wissenschaftliche Assistentin im Institut für Physiologische Chemie, RWTH Aachen
Ab 1979
Laborleiterin, Herzkreislauf-Forschung, Bayer AG, Wuppertal
Ab 1998
Fokussierung auf Gerinnungsforschung, in vitro und in vivo Methoden der Untersuchung gerinnungshemmender Substanzen
1998 – 2005
Projektleiterin von Thrombose Projekten
Ab 2000
Verantwortlichkeit für pharmakologische Fragestellungen zu Rivaroxaban

Ehrungen:

1997
Otto-Bayer-Medaille
2006
Otto-Bayer-Medaille
2009
Deutscher Zukunftspreis

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Kontakt

Projektsprecher

Dr. med. Frank Misselwitz
Global Clinical Development, Bayer Schering Pharma AG
Bayer Schering Pharma AG
Forschungszentrum Aprath
Aprather Weg
42096 Wuppertal
Tel.: +49 (0) 202 / 36 57 08
Fax: +49 (0) 202 / 36 89 86
E-Mail: frank.misselwitz@bayerhealthcare.com
Web: www.bayerscheringpharma.de

Pressekontakt

Alexander Siedler
Bayer Schering Pharma AG
Global Pharma Product PR
Berlin, S101, 13th floor, room 120
Müllerstrasse 178
13353 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 / 46 81 27 27
Fax: +49 (0) 30 / 46 81 67 10
E-Mail: alexander.siedler@bayerhealthcare.com
www.bayerscheringpharma.de

Dr. Katharina Jansen
Corporate Policy and Media Relations
Science / Research
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Corporate Communications
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Leverkusen, W 11
Tel.: + 49 (0) 214 / 30 33 243
Fax: + 49 (0) 214 / 30 58 923
E-Mail: katharina.jansen.kj@bayer-ag.de
Web: www.bayer.com